淋巴瘤是我国常见恶性肿瘤，非霍奇金淋巴瘤 (NHL)患者的发病人数和死亡人数分别为9.28万 和5.43万[1]，且NHL的发病率呈上升趋势[2,3]。滤泡性淋巴瘤（FL）作为NHL的常见类型之一，具有重复缓解和复发、很难治愈的疾病特征，而目前对于复发难治淋巴瘤尚无标准治疗方案。 2022年11月9日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准林普利塞（商品名：因他瑞）的新药上市申请，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治（R/R）FL成人患者。林普利塞是一种磷脂酰肌醇3-激酶-δ（PI3Kδ）小分子抑制剂，根据2022年公布的林普利塞治疗复发或难治滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者的中国II期临床试验最新数据，林普利塞治疗R/R FL患者有效率接近80%，并表现出可控的安全性[4]。肿瘤资讯特邀中国医学科学院血液病医院姜波教授带来2例FL患者使用林普利塞治疗案例，希望为临床用药带来启发。 专家简历 中国医学科学院血液病医院GCP病房 1999年毕业于白求恩医科大学，获得学士学位 案例一 病例基本情况
2003年毕业于吉林大学白求恩医学院，获得血液学硕士学位
2011年毕业于北京协和医学院，获得血液学博士学位
近8年承接I期临床试验二十余项，涵盖急性髓系白血病，骨髓瘤，淋巴瘤，MDS ，ITP等多个领域
2014年成功申请协和青年基金
2017年承担“血液系统疾病新药临床评价技术平台建设”中的子课题
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基本信息：男性 57岁
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主 诉: 确诊滤泡性淋巴瘤并治疗3年余
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现病史：
患者于2014年12月无明显诱因出现右下腹疼痛，未在意。2015年4月8日在当地医院PET-CT检查：周身多发淋巴结增大（左侧颈部（最大SUV值3.4）及右侧锁骨上，胸部纵隔，左侧前肋膈角及右侧心膈角淋巴结增大，腹腔及腹膜后淋巴结增大（大于10cm）），葡萄糖摄取均较高，符合恶性淋巴瘤。2015年4月14日行左颈部淋巴结活检：淋巴组织滤泡样增生，滤泡内细胞大小一致，免疫组化：CD20（+）；CD21（显示大小不等FDC网）；CD3（部分+）；Ki-67(20%+)；CD10（滤泡+）；Bcl-2（滤泡+），诊断：（颈部）淋巴结非霍奇金B细胞淋巴瘤，滤泡型1级。北京友谊医院病理科会诊结果同前。之后针对原发病进行治疗（具体见后）后进展。遂于2018年11月19日入本院。
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既往史：
于1983年发现慢性乙型病毒性肝炎小三阳，治疗淋巴瘤期间于2015年4月-2017年5月口服恩替卡韦 0.5mg qd，其后停用。于2012年发现血压升高，最高达148/105mmHg，间断口服拜新同30mg/d或氨氯地平片1片/天等，血压维持在130/90mmgHg左右，2015年3月血压正常，遂停用降压药。
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查体：
ECOG 0 分。无贫血貌，左颈部可见长约1cm手术瘢痕，左腋窝可见长约4cm手术瘢痕，浅表淋巴结肿大，左颌下可触及约2cm×3cm肿大淋巴结，移动度好，质硬，压痛阴性；左腹股沟可触及约2cm×3cm肿大淋巴结，移动度好，质硬，压痛阴性。肝、脾肋下未触及。
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增强CT：
肝门胰头区可见结节影，较大：4.5cm×2.1cm；腹主动脉弓旁可见结节影，较大：3.1cm×1.4cm。
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诊断：
滤泡性淋巴瘤III期A（FLIPI评分：2分，中危组，病理：1级，复发）。
治疗经过
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一线治疗：
2015年5月-2015年10月，患者于当地医院接受6个周期R-CHOP方案治疗，查PET-CT示部分缓解（PR）；继续完成2个周期R-CHOP方案治疗后，查PET-CT示完全缓解（CR）；其后应用利妥昔单抗维持治疗7次。2017年3月22日，查PET-CT示疾病复发。复查淋巴结病理提示滤泡性淋巴瘤，2级。 -
二线治疗：
2018年2月-2018年8月，患者入组BTK抑制剂的临床试验。2018年5月28日增强CT评价疗效提示疾病稳定（SD）；2018年8月21日，增强CT示疾病复发遂出组。 -
三线治疗：
自2018年11月27日起，患者接受林普利塞治疗，于治疗2个周期后达PR，治疗18个月后达到CR并维持至今。
案例二
病例基本情况
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基本信息：女性 65岁
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主诉：诊断滤泡性淋巴瘤并治疗4年余
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现病史：
患者于2017年8月查体发现周身多处淋巴结肿大，遂于2017年8月于当地医院行PET-CT示：双侧颈部、双侧锁骨上窝、腔静脉气管间隙、主动脉弓旁、食管旁、双腋窝、腹腔、胃小网膜囊、腹膜后、肠系膜根部、双侧髂血管旁、双侧腹股沟旁见多个肿大淋巴结，部分区域淋巴结融合，FDG代谢增高，考虑淋巴瘤可能性大（左颈部最大截面：2.4cm×2.1cm,左腋窝最大截面：3.8cm×3.1cm,肠系膜根部淋巴结最大截面：9.7cm×6.4cm）。考虑淋巴瘤可能性大。骨髓检查符合滤泡性淋巴瘤累及。行颈部淋巴结活检：滤泡性淋巴瘤1级，观察随诊。患者院外病情稳定，无发热、无盗汗、但消瘦明显，2月体重减轻10kg。2018年4月复查腹部彩超提示腹腔淋巴结较前增大，患者出现憋气症状。于2018年5月16日行CT检查示：双侧腋窝、锁骨上窝、颈部淋巴结多发肿大，较前增多增大，双侧胸腔积液。行胸腔积液置管引流细胞学检查示异常B淋巴细胞。于2018年5月21日-2018年7月29日予R-CHOP方案化疗4个疗程，疾病仍有进展趋势。2018年8月21日腹膜后肿大淋巴结压迫输尿管导致肾脏扩张积水，再次予第五疗程R-CHOP方案化疗，仍未达PR或以上疗效。为进一步治疗于2018年10月15日入院。
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体格检查:
ECOG 0 分。无贫血貌，周身皮肤无皮疹、黄染、出血点，左颈部可见一4cm手术瘢痕，双腋下、腹股沟可触及多枚肿大淋巴结，最大约3cm×2cm肿大淋巴结，质硬，压痛阴性。余浅表淋巴结无肿大。肝脾肋下未触及。 -
增强CT：
左腋下淋巴结：2.7cm×1.4cm,腹主动脉前淋巴结：9.5cm×3.4cm,左侧盆壁淋巴结：2.7cm×1.2cm,左腹股沟淋巴结：2.3cm×1.2cm,SPD值：4208mm2。
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诊断：
滤泡性淋巴瘤Ⅳ期B（FLIPI 3分，高危组，原发难治）。
治疗经过
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一线治疗：
于2018年5月-2018年8月接受R-CHOP方案化疗5个疗程后未达PR或以上疗效，为原发难治性FL。 -
二线治疗：
自2018年10月22日起，患者接受林普利塞治疗，治疗2个疗程后，患者疗效达到PR；继续治疗31个月后达到CR疗效并维持至今。
病例亮点
约20%的FL患者接受一线诱导化疗后出现早期复发，该类患者预后较差，亟需更加安全有效的治疗药物以诱导患者达到深度且持久的缓解，改善患者生存及预后情况。
案例一是典型的POD24患者，一线应用免疫化疗方案诱导治疗达CR后使用利妥昔单抗单药维持治疗，维持期间出现疾病进展；二线换用BTK抑制剂，最佳疗效为SD，不久后再次出现进展；三线治疗入组林普利塞临床试验，治疗2个疗程后达到PR，PR持续31个月后达到CR，目前患者已持续用药4年。从该病例治疗过程来看，患者仅在诱导治疗后达到CR，且早期复发，BTK抑制剂疗效有限，此外，患者服用林普利塞过程中未进行任何预防用药，既往还有乙肝病史。患者更换林普利塞治疗后，不仅达到优异疗效，用药过程中也未出现导致治疗中断或停药的不良事件（AE）。基于此，林普利塞为早期R/R FL患者提供了有力选择。得益于良好的安全性，林普利塞使患者平稳用药得到保障。案例二是原发难治患者，使用免疫化疗方案5个周期后仍未达PR。入组林普利塞临床试验后，治疗2个周期达PR，继续治疗14个月后达CR且维持至今，现也持续用药接近4年。同样证实了林普利塞的强大疗效及良好的安全性。作为全新一代高选择性PI3Kδ抑制剂，林普利塞拥有更好的安全性。同时，林普利塞的用药方式为口服用药，一日一次且不受餐食影响，大大提高了患者用药便捷性，从而有助于提升患者依从性，便于临床长期治疗和有效管理。
2022年11月9日，林普利塞正式获批上市，标志着林普利塞作为中国首个高选择性PI3Kδ抑制剂全面投入临床应用，有望进一步完善目前R/R FL、R/R PTCL等NHL的治疗方案，为更多中国淋巴瘤患者带来新的治疗选择，为助力中国淋巴瘤患者生活质量及远期生存做出贡献！
法国、美国博士后研究经历
专长：
血液病的诊断与鉴别诊断
血液肿瘤的整体治疗个体化实施
新药、新治疗(CAR-T)技术临床试验
疑难杂症的诊断鉴别
两家杂志审稿人
齐军元教授：随着CD20单抗的应用，FL患者生存明显改善，但大多数患者仍无法完全治愈，需进行多线治疗。目前20%的滤泡性淋巴瘤患者会出现早期疾病进展，即自接受一线化疗开始的24个月内出现疾病进展（POD24）。一旦出现早期疾病进展，患者生存明显缩短，5年生存率仅为50%，远低于非POD24患者90%的5年生存率。对于24个月内疾病进展（POD24）的患者，目前尚无标准治疗方案。因此，如何尽可能的延长该类患者的无进展生存是临床面临的一大挑战。
本文分享的两个病例均为POD24患者，其中病例一患者自接受标准一线治疗20个月后影像学检查提示复发，给予BTK抑制剂治疗未能获得PR及以上缓解，后给予林普利塞治疗后2个周期即获得PR，继续治疗18个月后获得CR，一直持续至今，无进展生存长达3年多。病例二患者一线标准治疗5个周期仍未获得PR，遂给予林普利塞治疗，2个周期后获得PR，继续治疗21个月后获得CR，持续至今，无进展生存超3年。
林普利塞作为我国首个获批上市的高选择性PI3Kδ抑制剂，已在多个临床研究中显示出较高的临床治疗有效率和较低的不良事件发生率。在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的II期临床研究中，林普利塞ORR为79.8%, CR 15.5%，达到缓解的中位时间为 1.9 个月，1年OS率高达91.4% (95% CI: 82.7-95.8)[5,6]。相较化疗（以苯达莫司汀、氟达拉滨、甲氨蝶呤、吉西他滨为基础的方案，CHASER方案及VP方案），林普利塞治疗三线及以上R/R FL的ORR显著更高（林普利塞 vs. 化疗：79.8% vs. 53.7%）[7]。而本次分享的两个病例再次验证了林普利塞的优异疗效——无论是对于原发难治患者还是多线复发的患者，林普利塞均可有效延长患者生存。
1. Zheng, R., et al. (2022). "Cancer incidence and mortality in China, 2016." Journal of the National Cancer Center 2(1): 1-9.
2. Liu W, et al., J Hematol Oncol. 2019 Mar 4;12(1):22.
3. Liu W, et al., J Hematol Oncol. 2019 Nov 19;12(1):115.
4. Lugui Qiu et al. 2022EHA.Abstract 1119Jeffrey S. Weber, F. St
5.Wang TY, Qiu LG, et al. 2021 EHA. Presentation number: EP792.
6.EHA Library. qiu l. 06/10/22; 357979; P1119.
7.Fuji S, et al. Ann Hematol. 2020;99(9):2133-2139.
